CROI 2018 - Quarto Bollettino

CROI 2018LILA Onlus - Lega Italiana per la Lotta contro l'Aids, in collaborazione conNAM, è lieta di fornirti la copertura scientifica ufficiale on-line della XXV Conferenza sui Retrovirus ed Infezioni Opportunistiche - CROI 2018, in corso a Boston, negli Stati Uniti, dal 4 al 7 marzo 2018.

 

 

 


QUARTO BOLLETTINO

Rarissimi i casi di fallimento della PrEP e farmacoresistenze
Un altro caso di infezione con HIV in un individuo che assumeva costantemente i farmaci per la profilassi pre-esposizione (PrEP) è stato segnalato alla 25° Conferenza su Retrovirus e Infezioni Opportunistiche (CROI 2018) tenutasi la scorsa settimana a Boston, Stati Uniti.
È tuttavia difficile parlare con assoluta certezza di fallimento della PrEP, dato che il paziente non è stato sottoposto a monitoraggio e non aveva fatto il test dell’HIV nel periodo in cui ha accusato sintomi che potevano essere ricondotti alla sieroconversione.
Sono estremamente rari i casi di persone che hanno contratto un’infezione da HIV mentre assumevano la PrEP. Nel 2016 sono stati segnalati due pazienti che hanno contratto un ceppo virale farmacoresistente nonostante l’assunzione dei farmaci preventivi, uno a Toronto e uno a New York. C’è anche un terzo caso, registrato ad Amsterdam nel 2017, anche se qui il ceppo non era farmacoresistente.
In questo caso, mancando i dati sul monitoraggio, è impossibile stabilire se il paziente ha contratto un ceppo resistente a tenofovir ed emtricitabina, i due principi attivi impiegati nella PrEP, oppure se ha sviluppato una resistenza in un secondo momento, avendo continuato ad i farmaci per un mese dopo l’insorgenza di quelli che si sospetta siano sintomi di un’infezione acuta da HIV.
Un ulteriore studio presentato alla Conferenza ha indagato con quale probabilità degli individui con carica virale rilevabile trasmettevano un ceppo del virus HIV resistente a entrambi i farmaci impiegati nella PrEP. Gli autori hanno rilevato che a King County, la contea dove si trova Seattle, la percentuale della popolazione HIV-positiva con una carica virale superiore alle 10.000 copie/ml e alti livelli di resistenza a tenofovir ed emtricitabina non superava lo 0,3%.
Tuttavia, una percentuale ancora più bassa di persone con diagnosi recente (solo tre casi in dieci anni, ovvero uno su 606 individui a cui è stata diagnosticata l’infezione) presentavano una farmacoresistenza primaria, ossia avevano contratto un ceppo virale già resistente a tenofovir ed emtricitabina. Questo dato probabilmente rappresenta la frequenza massima di persone che potrebbero infettarsi con un ceppo del virus HIV farmacoresistente nonostante assumano la PrEP.
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Another likely case of PrEP 'breakthrough' infection reported, il resoconto completo del primo studio su aidsmap.com 
How much 'PrEP-resistant' HIV is out there?, il resoconto completo del secondo studio su aidsmap.com 

 

Test HIV fai-da-te in Sudafrica e Birmania
L’offerta del test per l’autodiagnosi dell’HIV (il cosiddetto test-fai-da-te) è un’opzione non solo percorribile ma anche ben accetta da uomini che fanno sesso con uomini e donne transgender in Birmania e uomini che fanno sesso con uomini in Sudafrica: è quanto emerge da due studi presentati la settimana scorsa a CROI.
Questo tipo di test garantisce un livello di riservatezza e di privacy, per quanto riguarda sia lo stato sierologico che il comportamento sessuale, che potrebbe rappresentare un particolare vantaggio per i gruppi più stigmatizzati. Esso rappresenta dunque uno strumento potenzialmente molto utile per espandere l’accesso al test HIV in generale e far aumentare la frequenza con cui le persone lo effettuano. Non manca tuttavia chi esprime preoccupazioni in merito, da un lato perché chi si fa l’autodiagnosi non usufruisce poi del counselling che è generalmente offerto insieme al test HIV standard e dall’altro perché c’è la possibilità che chi risulta positivo a questo tipo di test non sia poi debitamente introdotto nel percorso di cura.
Nello studio birmano sono stati reclutati 577 tra uomini che fanno sesso con uomini e donne transgender, che sono stati randomizzati per eseguire il test fai-da-te con il kit Oraquick oppure per eseguire il test standard e ricevere un servizio di counselling presso un’associazione attiva sul territorio. Entrambi i metodi sono risultati più che accettabili, e la maggior parte dei partecipanti a entrambi i bracci dello studio hanno dichiarato che in futuro avrebbero preferito fare il test da soli a casa. Quelli che appartenevano al braccio del test fai-da-te avevano più probabilità di presentarsi al secondo incontro (54% contro 46%) e in questo stesso braccio sono state effettuate più nuove diagnosi (28 contro 16).
Lo studio sudafricano, invece, aveva l’obiettivo di verificare l’accettabilità del test fai-da-te orale o con puntura sul polpastrello distribuendo appositi kit a un campione di uomini che fanno sesso con uomini. A ognuno dei partecipanti sono stati inoltre dati cinque kit da distribuire a familiari e amici, con lo scopo di valutare quante persone si riusciva a raggiungere.
La stragrande maggioranza dei partecipanti (il 91%) ha usato il kit. Gran parte di loro hanno effettuato il test da soli, ma qualcuno anche in presenza di altre persone – a volte facendolo insieme a un amico, un familiare, oppure al partner. Questo porta a pensare che l’offerta dei test per l’autodiagnosi possa essere anche un modo per aprire il discorso sul test e il trattamento dell’HIV – un certo numero di partecipanti ha infatti riferito agli autori dello studio di aver intavolato con più facilità il dialogo con il partner su questi argomenti. I 127 partecipanti hanno distribuito il kit a 376 amici, 217 familiari e 135 partner sessuali.
La conclusione degli autori è che il test per l’autodiagnosi rappresenti un’opzione percorribile e ben accetta per gli uomini che fanno sesso con uomini in Sudafrica, e che la distribuzione attraverso reti tra pari sia un buon metodo per raggiungere le persone ad alto rischio di esposizione al virus. Con il test fai-da-te aumenta infatti la frequenza di esecuzione del test per ogni individuo, che più facilmente coinvolge il partner: questo può potenzialmente ridurre le diagnosi tardive e agevolare l’accesso alle terapie per l’HIV.
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Resoconto completo su aidsmap.com 
Poster di presentazione dello studio birmano sul sito ufficiale della Conferenza (PDF) 
Webcast dell’intervento relativo allo studio sudafricano sul sito ufficiale della Conferenza 

 

Enormi passi avanti in Lesotho verso l’obiettivo 90-90-90
Malgrado sia un paese con alta prevalenza HIV (oltre il 25%), il Lesotho sta facendo degli enormi passi avanti verso il raggiungimento dell’obiettivo 90-90-90 di UNAIDS: secondo un’indagine svolta presso famiglie locali, tra gli adulti risultati positivi al test HIV il 77% sarebbe già stato al corrente del proprio stato sierologico.
Per raggiungere l’obiettivo 90-90-90 stabilito da UNAIDS per il 2020 occorre che sia diagnosticato il 90% delle infezioni stimate, che assuma la terapia il 90% delle persone con una diagnosi di HIV e che raggiunga la soppressione virale il 90% delle persone in terapia. Questo consentirebbe di ottenere l’abbattimento della carica virale a livelli non rilevabili nel 73% di tutte le persone con HIV, riducendo così in maniera significativa le malattie e i decessi HIV-correlati, oltre che le nuove infezioni.
Il Lesotho ha la seconda prevalenza HIV più elevata al mondo. L’HIV è la principale causa di morte nel paese, e questo incide molto sull’aspettativa di vita dei suoi abitanti – che è la più bassa di 195 paesi. In risposta, il Lesotho è stato il primo paese dell’Africa sub-sahariana a implementare l’approccio “test-and-treat” nel 2016.
Nell’ambito del programma LePHIA (Lesotho population-based HIV impact assessment) sono stati testati 11.682 adulti di quasi 11.000 famiglie, scelti come campione rappresentativo a livello nazionale.
La prevalenza HIV totale è risultata del 25,6% (il che equivale, secondo le stime, a 306.000 individui con infezione da HIV). Particolarmente colpite sono risultate le donne, con una prevalenza del 30,4% contro il 20,8% degli uomini.
Rispetto all’obiettivo 90-90-90, le donne sono risultate più avanti degli uomini. Tra gli uomini con HIV, infatti, il 71% aveva già ricevuto la diagnosi, l’89,4% di quelli con infezione diagnosticata era in trattamento e l’88,4% di quelli in trattamento avevano raggiunto la soppressione virale. Gli stessi dati relativi alle donne sono invece risultati rispettivamente l’81,5%, il 90,6% e l’88,2%.
Le persone al di sotto del 25 anni, a prescindere dal sesso, avevano una probabilità notevolmente più alta di non essere a conoscenza del proprio stato sierologico. Lo stesso dicasi anche per gli uomini che avevano lavorato la settimana precedente: questo è un segnale che negli sforzi per raggiungere i giovani bisognerebbe prevedere di offrire il test in posti vicini ai luoghi di lavoro e al di fuori dell’orario lavorativo. Occorre inoltre che sia data attenzione ai lavoratori migranti.
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Migliore soppressione virale per gli ex detenuti con il naltrexone a rilascio prolungato
Nei detenuti trattati con terapia antiretrovirale (ART) sono stati osservati buoni tassi di soppressione virale durante il periodo di detenzione, ma svariati studi hanno evidenziato come, dopo la scarcerazione, il controllo virologico viene rapidamente meno. Uno studio ha rilevato come la percentuale di individui con carica virale non rilevabile scendeva dal 59% ad appena il 18% dopo soli tre mesi dall’uscita dal carcere. Tali perdite di controllo virologico sono spesso associate a una pregressa dipendenza da oppioidi o alcol.
Il naltrexone è un antagonista degli oppioidi che attenua la voglia di bere alcol e contrasta gli effetti delle sostanze oppiacee. Il trattamento con naltrexone a rilascio prolungato ha mostrato di ridurre i tassi di ricaduta nelle persone con precedenti di dipendenza da oppioidi o alcol.
Due team di ricercatori hanno condotto degli studi per verificare se l’assunzione di questo farmaco poteva dare dei benefici in ex-detenuti HIV-positivi trattati con ART che avevano una dipendenza da alcol oppure oppioidi dopo il rilascio dal carcere. Si tratta di due studi randomizzati controllati con placebo: NEW HOPE per gli ex-detenuti HIV-positivi con dipendenza da oppioidi, e INSPIRE per quelli con dipendenza da alcol.
In entrambi gli studi, i partecipanti sono stati randomizzati per ricevere una volta al mese un’iniezione di naltrexone a rilascio prolungato oppure di un placebo. Outcome primari degli studi erano il raggiungimento o il mantenimento di una carica virale HIV non rilevabile (inferiore alle 50 copie/ml).
Lo studio NEW HOPE, quello con ex-detenuti con un passato di dipendenza da oppioidi, ha rilevato che il trattamento con naltrexone a rilascio prolungato risultava associato a un aumento di quasi tre volte delle probabilità che i partecipanti fossero in soppressione virale sei mesi dopo la scarcerazione. Lo studio INSPIRE, quello con ex-detenuti con un passato da alcolisti, ha invece rilevato che questa probabilità aumentava addirittura di quattro volte.
In nessuno dei due studi sono stati registrati casi di gravi eventi avversi.
“Per raggiungere l’obiettivo 90-90-90 negli ex-detenuti con problemi di dipendenza da alcol o sostanze oppiacee, occorre dare importanza alle terapie farmacologiche per il trattamento di tali dipendenze, che vanno integrate alle terapie antiretrovirali”, hanno concluso i ricercatori. “Per il futuro, è auspicabile che siano condotti altri studi per verificare anche in altri contesti l’efficacia del naltrexone a rilascio prolungato per raggiungere la soppressione virale nei pazienti HIV-positivi e per la prevenzione.”
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Trattamento molto precoce dell’HIV nei più piccoli
Il trattamento molto precoce dell’HIV nei bambini anche piccolissimi è sia fattibile che sicuro, e riduce notevolmente i reservoir di cellule infette: è quanto emerge da due studi condotti in Botswana e Thailandia. Questi risultati fanno sperare che i bambini a cui viene diagnosticata un’infezione da HIV subito dopo il parto e che ricevono tempestivamente il trattamento abbiano maggiori possibilità di riuscire a tenere a bada il virus se in futuro la ricerca riuscirà a individuare modi per mantenere la soppressione virale per periodi di tempo prolungati senza l’ausilio dei farmaci – ossia quella che viene spesso chiamata ‘cura funzionale’.
Questo tipo di strategia terapeutica aveva destato molto interesse da parte della comunità scientifica a seguito del caso della cosiddetta “bambina del Mississippi”. Nel 2013 dei ricercatori statunitensi riferirono sul caso di una bambina a cui erano stati somministrati antiretrovirali nell’arco delle 30 ore successive alla nascita e che, a oltre un anno di distanza, risultava ancora in grado di tenere sotto controllo l’HIV senza assumere farmaci. L’ipotesi era che l’assunzione così precoce del trattamento avesse ridotto drasticamente il numero di cellule infette (il reservoir virale) nell’organismo della piccola.
Il più delle volte, la presenza di HIV DNA nelle cellule finisce per riattivare la replicazione virale, e si osservano rapidi rebound della carica virale quando si sospendono le terapie. Nel caso del Mississippi, questo rapido rebound si è effettivamente verificato in maniera improvvisa quando la bambina aveva tre anni e nove mesi di età, dopo oltre due anni senza farmaci.
Da quando è stato segnalato questo caso, numerosi sono stati gli studi che hanno indagato la fattibilità del trattamento molto precoce e i suoi effetti sul reservoir HIV. L’obiettivo di questi studi è anche determinare con che frequenza e con che percentuali di successo un inizio così tempestivo delle cure possa inibire la formazione di reservoir di cellule infette.
Lo studio denominato Early Infant Treatment Study, condotto in Botswana, ha rilevato che nei bambini a cui veniva somministrato il trattamento nel giro di pochi giorni dalla nascita la quantità di HIV DNA integrata nelle cellule risultava bassissima o nulla, e dopo oltre sei mesi dal trattamento non venivano prodotte nuove cellule virali. I bambini che presentavano una carica virale non rilevabile a 84 settimane avevano altissime probabilità di avere anche un HIV DNA non rilevabile.
Il gruppo di ricercatori HIV-NAT, in Thailandia, ha invece indagato il rapporto tra età dei piccoli pazienti al momento della prima somministrazione di antiretrovirali e dimensioni dei reservoir HIV in due coorti di bambini che hanno iniziato il trattamento prima dei sei mesi di vita. Dai risultati è emerso che i reservoir di cellule infette effettivamente si riducevano durante il primo anno di trattamento, ma successivamente restavano stabili. Tuttavia, gli studiosi hanno anche rilevato che in circa metà dei piccoli partecipanti allo studio le cellule infette non riuscivano a produrre nuovo materiale virale a un anno e oltre da quando avevano ricevuto il trattamento: questo fa pensare che l’HIV DNA in questi bambini sia difettoso.
Se questi bambini, e altri come loro, in futuro riusciranno o meno a tenere a bada il virus senza l’ausilio di farmaci resta da verificare con studi appositamente disegnati. Il timore è che l’interruzione delle terapie conduca a un aumento irreversibile del reservoir virale, il che potrebbe pregiudicare la possibilità che in futuro possano trarre beneficio da eventuali scoperte riguardo il controllo virologico senza farmaci.
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Webcast dell’intervento relativo allo studio thailandese sul sito ufficiale della Conferenza 
Watch dell’intervento relativo allo studio botswanese sul sito ufficiale della Conferenza 

 

Profilassi con isoniazide in donne HIV-positive in gravidanza: i rischi superano i benefici?
La somministrazione di profilassi con isoniazide (IPT) durante la gravidanza e l’allattamento a donne HIV-positive in trattamento con terapia antiretrovirale (ART) ha portato a un tasso inaspettatamente alto di gravi eventi avversi potenzialmente imputabili all’isoniazide, senza peraltro che ci fosse una significativa diminuzione dei casi di tubercolosi (TB), si è appreso la scorsa settimana alla Conferenza.
Lo stesso studio da cui sono emersi questi dati ha anche rilevato che i casi di outcome avverso della gravidanza erano molto più numerosi tra le donne che avevano ricevuto l’IPT già mentre erano incinte, in confronto a quelle che invece iniziavano la profilassi solo dopo il parto.
L’Organizzazione Mondiale della Sanità, sulla base di solide evidenze cliniche, raccomanda per le persone con HIV la somministrazione di IPT più ART. Un ciclo di IPT di sei mesi (il minimo raccomandato) riduce infatti il rischio di contrarre la tubercolosi attiva. Tuttavia, per le donne in gravidanza e nel post-parto gli elementi comprovanti l’opportunità di questa terapia sono poco convincenti. Per di più, ci sono dati retrospettivi che mostrano un’associazione tra assunzione di isoniazide e aumento del danno epatico nelle donne in gravidanza e nel post-parto.
In alcune aree endemiche per la TB di Africa, Asia e Haiti è stato condotto uno studio randomizzato, denominato TB APPRISE, che aveva l’obiettivo di mettere a confronto in termini di sicurezza ed efficacia gli outcome che si ottenevano iniziando l’IPT durante la gravidanza o rimandandola a 12 settimane dopo il parto. In entrambi i bracci dello studio si sono verificati gravi eventi avversi, e con grande frequenza; nel braccio di pazienti che assumevano l’IPT già in gravidanza erano inoltre più frequenti i casi di outcome avverso della gravidanza, per esempio la morte fetale. Quanto alle nuove infezioni da TB in madri e neonati, non si è registrata una diminuzione significativa nel braccio che ha iniziato subito il trattamento profilattico, anche se l’incidenza è risultata generalmente bassa in entrambi.
Sono dati che contrastano con le attuali linee guida dell’OMS. Il dott. James McIntyre dell’Anova Health Institute, Sudafrica, durante una conferenza stampa ha dato credito alla raccomandazione avanzata dagli autori dello studio che le linee guida vengano riviste alla luce di queste risultanze, soppesando bene rischi e benefici dell’inizio della profilassi con isoniazide nelle donne HIV-positive in gravidanza.
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L’efficacia dei trattamenti di terza linea nei contesti a risorse limitate
Le terapie antiretrovirali di terza linea diventeranno sempre più indispensabili nei contesti a risorse limitate, ma resta da chiarire quale sia il modo migliore di gestire il fallimento terapeutico di un regime di seconda linea. Lo studio ACTG A5288 presentato a CROI 2018 ha mostrato che effettuando il test per le resistenze e impiegando nuovi farmaci si possa ottenere la soppressione virale in un’elevata percentuale di pazienti.
ACTG A5288 era un trial in aperto in cui venivano messe a confronto diverse strategie terapeutiche in pazienti con carica virale uguale o superiore alle 1000 copie/ml dopo almeno 24 settimane di terapia antiretrovirale di seconda linea con un regime in cui era compreso un inibitore della proteasi. L’obiettivo dello studio era di valutare l’impiego di nuovi antiretrovirali e di strumenti di nuova generazione come la genotipizzazione virale per guidare la scelta del regime di trattamento di terza linea più adeguato e consentire a un numero maggiore di pazienti di raggiungere la soppressione virale. Un gruppo di partecipanti ha continuato ad assumere il regime di seconda linea, non presentando farmacoresistenze o presentandone solo di trascurabili; le attuali linee guida raccomandano in questi casi di rafforzare il sostegno all’aderenza per ottenere la ri-soppressione virale. Un altro gruppo invece ha effettuato lo switch terapeutico a un nuovo regime, in base al profilo di resistenza.
Da questo studio non randomizzato è emerso che, mentre i partecipanti che proseguivano il trattamento di seconda linea alla 48° settimana presentavano un basso tasso di soppressione virale (44%) e avevano sviluppato nuove farmacoresistenze, quelli che passavano a regimi contenenti due o tre nuovi principi attivi (almeno due tra darunavir/ritonavir, etravirina o raltegravir) avevano molte più probabilità di raggiungere la soppressione virale e meno di sviluppare altre resistenze. Quasi il 90% dei pazienti che hanno assunto almeno due dei nuovi farmaci riusciva a ottenere la soppressione virale.
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