CROI2019Lo stigma ci uccide, lo stigma crea un’emergenza di salute pubblica e U=U rappresenta uno strumento immediato ed efficace per iniziare a demolirlo completamente”. Sono le parole pronunciate dalla dottoressa Carrie Foote nell’ultima giornata di CROI 2019, la XXVI Conferenza internazionale sui Retrovirus e le infezioni opportunistiche svoltasi a Seattle, negli Stati Uniti, dal 4 al 7 marzo scorsi. Un intervento quello di Foote, docente di sociologia presso l'Indiana University, attivista con HIV e tra le fondatrici della campagna U=U, che ha chiuso i lavori della Conferenza all’insegna della grande, e ancora poco celebrata, rivoluzione che sta cambiando la storia dell’infezione.

Si tratta di una rivoluzione basata su un’evidenza scientifica ormai incontrovertibile: le persone con HIV che, grazie ai trattamenti ART, abbiano una carica virale non rilevabile non trasmettono sessualmente il virus. La Campagna U=U, Undetectable=Untrasmittable, Non rilevabile= Non trasmissibile, attuata in collaborazione con associazioni di 100 paesi, si propone proprio di diffondere la conoscenza di questa realtà “perchéha spiegato Foote- U=U è ormai una questione di diritti umani”.

Nella comunità scientifica internazionale U=U è ormai un principio acquisto. Nell’ambito di CROI 2019 si è tenuto un simposio specifico dedicato ad alcune questioni chiave che riguardano questo approccio: dal linguaggio da usare quando si parla di non-rilevabilità, alle disparità che possono ostacolare l’accesso al trattamento e l’aderenza terapeutica, all’importanza dell’accesso ai test della carica virale nei contesti con risorse limitate.

Tutte le persone con HIV hanno diritto a ricevere informazioni accurate sulla propria salute sessuale e riproduttiva e tutti i risvolti sociali ad essa collegata –ha proseguito Carrie Foote- sapere di non potere trasmettere il virus può cambiare la vita sessuale, riproduttiva e relazionale delle persone, senza contare quanto può contribuire a combattere lo stigma che ancora grava su di loro”.

Lo stigma, oltre a violare la dignità e i diritti umani delle persone con HIV, resta dunque un enorme ostacolo al controllo dell’infezione: pregiudizi, paure, informazioni scarse o non corrette continuano ad essere i migliori alleati del virus. Un’errata percezione del rischio, la paura di scoprirsi positivi/e e, talvolta, l’inerzia dei servizi sanitari, scoraggiano tuttora il ricorso al test. Secondo UNAIDS, ancora nel 2017, oltre un quarto delle persone con HIV non conosceva il proprio stato sierologico il che ritarda l’accesso alle terapie con conseguenze gravi per la salute delle persone e per la prevenzione. Chi non è consapevole di avere l’HIV rischia, infatti, inconsapevolmente di trasmetterlo ai/alle partner.

I trattamenti ART

Un altro studio illustrato nel corso di CROI 2019 dimostra come, invece, la promozione di diagnosi e trattamenti precoci stia lentamente riducendo negli Stati Uniti il lasso di tempo in cui le persone con HIV possono, potenzialmente, trasmettere il virus.

A presentarlo i ricercatori del CDC, Centers for Disease Control and Prevention, l’ente federale americano per il controllo e la prevenzione delle malattie.

In media, evidenza lo studio, il tempo intercorso tra il momento dell’infezione e la diagnosi è sceso dai 43 mesi del 2012 ai 39 mesi del 2016: un calo del 9% nell’arco di quattro anni. Ben più marcati i progressi volti a ridurre il tempo medio che intercorre tra la diagnosi e la soppressione virale: tra il 2012 e il 2016 si è infatti passati da otto mesi a cinque, una diminuzione del 38%. Nel 2016 metà delle persone con HIV negli Stati Uniti aveva raggiunto la soppressione virale entro cinque mesi dalla diagnosi.

Altrettanto significativo un trial internazionale condotto in una vasta comunità dell’Africa meridionale. Si tratta dello studio PopART che ha coinvolto ventuno comunità urbane dello Zambia e del Sudafrica per un totale di un milione di persone circa, lo studio sperimentale più ampio mai tentato.

L’intervento consisteva nell’offerta attiva sul territorio di test e counselling porta-a-porta da parte di gruppi di operatori che si sono poi impegnati nell’agevolare la presa in carico di chi risultava positivo e l’invio ai servizi sanitari per ricevere le cure farmacologiche, secondo i dettami delle linee guida nazionali. Gli operatori hanno poi continuato a seguire nel tempo le persone colpite dal virus e i loro nuclei familiari. I risultati sono stati sorprendenti: nelle comunità coinvolte si è registrata un’incidenza di HIV inferiore del 30% rispetto a quella di territori in cui erano offerti solo servizi standard. “L’attività di offerta universale di test e aggancio alle cure sul territorio –ha detto il Professor Richard Hayes illustrando la ricerca- costituisce una componente chiave delle strategie di prevenzione combinata negli sforzi globali per tenere sotto controllo l’epidemia da HIV

Migliorare l’aderenza alle terapie ART è fondamentale per mantenere le persone che le assumono in soppressione virale. Grandi speranze arrivano, in proposito, dal progredire degli studi su formulazioni long-acting dei trattamenti stessi che possano sostituire il regime di assunzione giornaliero. Due studi clinici in fase III presentati nel corso di CROI hanno dato esiti molto positivi dimostrando come la combinazione di due farmaci antiretrovirali una volta al mese, per via iniettiva, abbiano dato tassi molto bassi di fallimento terapeutico con buoni livelli di sicurezza. La terapia consiste in due iniezioni dell’inibitore dell’integrasi sperimentale Cabotegravir e dell’inibitore non-nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI) rilpivirina – attualmente disponibile sotto forma di compressa (Edurant) – e ha dato prova di mantenere la soppressione virale sia in pazienti che prima assumevano un regime orale standard (studio ATLAS) sia in individui mai precedentemente trattati che hanno sperimentato questo regime dopo un breve periodo d’induzione in cui hanno assunto una terapia a tre farmaci (studio FLAIR).  In entrambi i trial, le concentrazioni ematiche di cabotegravir e rilpivirina si sono mantenute sopra la soglia di efficacia per tutta la durata della sperimentazione e non erano dissimili da quelle ottenute con le equivalenti formulazioni da assumere per via orale.

I partecipanti si sono detti molto soddisfatti della somministrazione con iniezione una volta al mese, rispetto all’assunzione quotidiana di compresse e quasi tutti hanno dichiarato di preferire il regime iniettabile.

Altro studio sulle formulazioni ART a lungo termine ha riguardato un inibitore sperimentale del capside dell’HIV, ossia dell’involucro proteico che racchiude il patrimonio genetico del virus. Gli inibitori del capside sono una nuova classe di farmaci antiretrovirali che vanno a interferire con l’assemblaggio e il disassemblaggio del capside stesso. Il Trial, in fase I, ha valutato la sicurezza e le caratteristiche di questo nuovo inibitore – attualmente noto come GS-6207 – in 40 volontari HIV-negativi. Somministrato per iniezione sottocutanea, il farmaco sembrerebbe mantenersi a concentrazioni così elevate nel sangue da consentire potenzialmente la somministrazione una volta ogni tre mesi, e si sarebbe inoltre dimostrato ben tollerato.

La PrEP

Tante novità sono arrivate nel corso di CROI anche dagli studi sulla PrEP, la profilassi Pre-esposizione. Di grande interesse i dati forniti da Public Health England, relativi ad una serie di centri per la salute sessuale inglesi dove, in soli due anni, l’incidenza delle nuove infezioni nei Maschi che fanno sesso con i Maschi (MSM) è diminuita del 55%. Tale calo delle infezioni viene collegato all’effetto combinato di un uso sempre più diffuso della PrEP e ad un più tempestivo avvio alle Terapie ART con conseguente riduzione della trasmissibilità.

Esiti significativi ha dato anche uno studio condotto dalle autorità sanitarie di New York, volto a comprendere quanti, tra coloro che hanno ricevuto una diagnosi da HIV nel 2018, avessero assunto la PrEP nel corso dell’anno precedente e l’eventuale grado di farmaco-resistenze sviluppate. L’esame ha riguardato dati raccolti di routine su 3685 persone cui era stata diagnosticata un’infezione HIV nel corso dell’ultimo anno. Tra queste solo il 2,5%, aveva assunto PrEP nell’anno precedente la diagnosi. L’assunzione della Profilassi Pre-Esposizione era durata in media 106 giorni, ma il periodo intercorso tra l’inizio della PrEP e il momento della diagnosi, sempre in media, era di 250 giorni: è possibile dunque che molte di queste persone abbiano smesso di prendere i farmaci profilattici in qualche momento precedente alla diagnosi. A riprova c’è il fatto che un terzo (33%) di tutti coloro che avevano assunto la PrEP hanno avuto una diagnosi di infezione acuta da HIV, cioè molto recente, contro solo il 9% tra coloro che non l’avevano mai assunta.

L’esame dei dati ha inoltre confermato che le farmacoresistenze si sono sviluppate in misura maggiore in chi aveva assunto la PrEP prima di contrarre l’HIV: tuttavia si tratta di resistenza a un’unica componente dei regimi PrEP, l’emtricitabina, mentre non sono stati osservati casi di resistenza al Tenofovir associati all’assunzione della PrEP.

Secondo la dottoressa Kavita Misra che ha presentato lo studio, i risultati sono complessivamente rincuoranti, ma evidenziano anche come sia “cruciale effettuare un rigoroso screening prima di somministrare la PrEP”, una lezione importante per il nostro paese dove non esistono programmi pubblici per la somministrazione della PrEP e dove, spesso, le persone sono costrette ad agire in una sorta di regime “fai-da te”.

Maternità e HIV

Da evidenziare anche alcuni studi relativi a maternità e HIV. Da due studi condotti su donne in gravidanza emerge che la terapia con inibitori dell’integrasi, sia raltegravir (Isentress) che dolutegravir (Tivicay, contenuto anche nel Triumeq), consentirebbe di abbattere la carica virale molto più rapidamente di quella con efavirenz se iniziata a uno stadio più avanzato della gravidanza. L’importanza di questi trial risiede nel fatto che sono ancora molte le donne che apprendono di avere l’HIV quando sono già in gravidanza e, spesso, dopo aver superato il primo trimestre. Ottenere un rapido abbattimento della carica virale durante la gravidanza è fondamentale per far sì che al momento del parto la paziente abbia una carica virale non rilevabile, riducendo così drasticamente il rischio che il virus sia trasmesso al nascituro.

Lo studio NICHD P1081, condotto in Sudamerica, Africa, Thailandia e Stati Uniti tra il 2013 e il 2018, ha coinvolto 300 partecipanti che iniziavano la terapia antiretrovirale (ART) in uno stadio avanzato della gravidanza (dopo la 20° settimana). Un gruppo di donne è stato trattato con regime a base di raltegravir, l’altro con regime a base di efavirenz. I ricercatori hanno riscontrato che nel braccio del raltegravir più pazienti arrivavano al parto con una carica virale inferiore alle 200 copie: il 94%, contro l’84% dell’altro braccio. La correlazione era ancora più marcata in chi aveva iniziato la terapia dopo la 28° settimana. Il periodo medio necessario a scendere sotto le 200 copie è stato di otto giorni per le donne che assumevano raltegravir e di quindici in quelle trattate con efavirenz.

Anche nell’altro studio, DOLPHIN-2, un gruppo di pazienti che avevano iniziato la ART dopo la 28° settimana di gravidanza sono state randomizzate per assumere un regime a base di dolutegravir oppure di efavirenz. Su un totale di 237 partecipanti, le donne del braccio del dolutegravir sono risultate avere il 66% in più di probabilità di raggiungere l’abbattimento della carica virale prima del parto.

In entrambi gli studi i ricercatori non hanno riscontrato differenze tra i due gruppi in termini di eventi avversi per le madri né di parti prematuri.

Proseguono anche le ricerche per stabilire se l’esposizione agli inibitori dell’integrasi, intorno al momento del concepimento e agli inizi della gravidanza, aumenti il rischio che il nascituro sviluppi difetti del tubo neurale, un evento che può provocare nel feto malformazioni della colonna vertebrale o del cervello. La causa più frequente è una carenza di acido folico durante la gravidanza, ma possono essere implicati anche alcuni farmaci. Lo scorso anno destò molte preoccupazioni l’esito dello studio Tsepamo, condotto in Botswana che evidenziava un tasso più elevato di difetti del tubo neurale in bambini esposti a dolutegravir intorno al momento del concepimento e nel primo trimestre di gravidanza. L’Organizzazione Mondiale della Sanità rispose immediatamente raccomandando una contraccezione efficace alle donne che potevano rimanere incinte mentre erano in regime di dolutegravir. Alcuni studi presentati a CROI 2019 non hanno trovato per ora evidenze di un aumentato rischio di difetti del tubo neurale. Gli autori hanno tuttavia sottolineato i limiti dei sistemi di sorveglianza attuati, auspicando che siano avviati studi ulteriori. Entro la fine dell’anno si attendono inoltre altri dati dallo studio Tsepamo.

Gli studi per una cura funzionale

 Grande risalto ha avuto sui media e nell’opinione pubblica il cosiddetto caso del “paziente di Londra”, presentato alla conferenza di Seattle dal professor Ravindra Gupta dell’University College di Londra. Il paziente in questione, dopo un trapianto di cellule staminali del midollo osseo volto a trattare un linfoma, a un anno e mezzo dall’interruzione della terapia antiretrovirale, non presenta tracce rilevabili di HIV. Il donatore delle staminali presentava delle mutazioni, molto rare, che causano la mancanza dei co-ricettori CCR5 sui linfociti T, proprio quelli che il virus utilizza per infettare le cellule. Di conseguenza, chi è affetto da tali mutazioni, è resistente al virus. Dopo una serie trattamenti chemio e radioterapici, volti a eliminare le cellule cancerose, le staminali innestate nel paziente hanno ricostituito un sistema immunitario potenzialmente resistente al virus. Sedici mesi dopo l’intervento, l’uomo ha smesso di assumere terapie antiretrovirali e oggi, a diciotto mesi di distanza, la sua carica virale ematica risulta non rilevabile. I test non hanno inoltre rilevato virus “riattivabile” in ventiquattro milioni di linfociti T.

Il professor Gupta ha sottolineato che per il momento non si può escludere un rebound virale e che per parlare di “cura” è bene attendere altri due o tre anni, ma si è detto “molto fiducioso che tale risultato sarà raggiunto”.

Il caso è analogo a quello del cosiddetto “paziente di Berlino” risalente a dodici anni fa. Da allora il signor Timothy Ray Brown, sottoposto allo stesso trattamento del “paziente inglese”, ha interrotto l’assunzione di antiretrovirali e non presenta più tracce di virus.

Da casi in questione, concordano gli esperti, si può certamente imparare molto in termini di ricerca per una cura funzionale per l’HIV; Tuttavia, il trapianto di staminali con mutazione CCR5-delta-32, resta una procedura ad alto rischio, che per la maggior parte delle persone con infezione HIV non rappresenta un’opzione effettivamente percorribile e che difficilmente potrebbe essere tentata su persone non affette da tumore.

Interesse ha destato, per questo, un altro studio presentato dell’Università della Pennsylvania che sfrutta il meccanismo delle mutazioni sopra descritto riproducendo artificialmente la mutazione genetica CCR5-delta 32, quella che, come si è detto, rende i linfociti T privi dei ricettori necessari al virus per infettare le cellule. La sperimentazione non ha ottenuto nei quindici partecipanti una remissione a lungo termine, ma rappresenta comunque una dimostrazione di un metodo più sicuro, replicabile e privo di tossicità per creare una popolazione di linfociti T resistenti all’HIV che possono essere reinfusi nell’organismo, rallentando in una certa misura il rebound virale.

Ecco tutti i bollettini informativi su CROI 2019 realizzati da NAM e diffusi in Italia dalla LILA