Buprenorfina

BuprenorfinaCOS'È?
La Buprenorfina, oppiaceo di semisintesi, è stata inizialmente utilizzata in Gran Bretagna, alla fine degli anni Settanta, come analgesico. E' un agonista parziale dei recettori μ e un antagonista dei recettori k degli oppiacei. Induce analgesia e altri effetti sul sistema nervoso centrale qualitativamente molto simili a quelli della morfina. Viene utilizzata come terapia sostitutiva nella dipendenza da oppiacei, all'interno di un trattamento medico, sociale e psicologico. E' in grado di contrastare la sindrome di astinenza da eroina. Avendo maggiore affinità di legame ai recettori μ rispetto all'eroina, la buprenorfina impedisce a quest'ultima di produrre gli effetti farmacologici ricercati dal tossicodipendente e a causa dell'occupazione recettoriale da parte della buprenorfina l'assunzione di oppiacei non potrà evocare le sensazioni ricercate nella sostanza. Inoltre, per il suo legame reversibile in modo lento con il recettore μ, che minimizza la necessità della droga per i pazienti tossicodipendenti, è adatta per la terapia di mantenimento. Altre caratteristiche degne di nota sono la lunga emivita che ne permette l'assunzione a giorni alterni, la bassa potenzialità di abuso, la possibilità di essere utilizzata per programmi di disintossicazione a breve e medio termine. E' commercializzata in Italia con il nome Subutex e Temgesic, e nelle formulazioni transdermiche con il nome Transtec. Altre strategie terapeutiche prevedono l'impiego della buprenorfina in associazione al naloxone (nome commerciale Subuxone), un farmaco dotato di attività intrinseca nulla al recettore per gli oppioidi, al fine di diminuire la potenziale diversione verso l'uso endovenoso della sostanza.

COME VIENE CONSUMATA?
La buprenorfina viene prescritta da un medico del Servizio per le tossicodipendenze, che segue il paziente per il periodo della somministrazione. La buprenorfina si presenta sottoforma di compresse. La somministrazione è sublinguale, la sola via efficace e sicura per la somministrazione di questo farmaco. Infatti, l'assorbimento per via orale è ostacolato dalla metabolizzazione di almeno l'80% della dose somministrata durante il primo passaggio epatico; la via sublinguale invece ha un assorbimento che raggiunge l'80% con biodisponibilità assoluta del 30-50%. Dopo la somministrazione sublinguale, pur con assorbimento lento, si raggiungono concentrazioni plasmatiche adeguate con emivita di 24-72 ore. Il metabolismo è principalmente epatico attraverso meccanismi di glucuronazione e dealchilazione. E' probabile l'escrezione con latte materno. Lo schema posologico prevede un'induzione con basse dosi (per esempio 2-4 mg) seguiti da altri 2 mg fino a un massimo di 6 mg in prima giornata. Successivamente si incrementa il dosaggio fino ad arrivare al dosaggio di mantenimento, in genere in terza o quarta giornata. Considerando l'azione di piazzamento da parte della buprenorfina nei confronti degli altri oppiacei agonisti, e quindi la possibile comparsa di sintomi di astinenza, si deve effettuare l'induzione quando l'altro agonista sta definitivamente abbandonando i propri recettori pertanto dopo almeno 6 ore dall'ultima assunzione di eroina o dopo 24-48 ore dall'ultima somministrazione di metadone.

EFFETTI RICERCATI
La buprenorfina è un oppioide e come tale può attenuare il dolore. Ha effetti molto simili alla morfina, compresa sedazione, senso di nausea, depressione respiratoria, ma non comporta l'intensa sensazione di benessere iniziale simile all'eroina (il cosiddetto flash). La letteratura internazionale ha dimostrato che dosi di buprenorfina comprese tra 8 e 16 mg/die sono in grado di ridurre consumo di eroina (Ling W et al, Addiction 1998). L'elevata affinità per i recettori μ comporta la formazione di un legame molto forte che si dissocia lentamente e con difficoltà. L'occupazione dei siti recettoriali degli oppiacei si traduce in una inibizione prolungata dell'azione dell'eroina eventualmente assunta a scopo voluttuario. Uno studio in doppio cieco, prospettico, stratificato e randomizzato ha dimostrato che la buprenorfina alla dose di 32 mg/die è in grado di produrre la contemporanea riduzione dell'assunzione sia di eroina sia di cocaina durante la fase di ricovero e in quella ambulatoriale. Gli autori concludono che alti dosaggi di buprenorfina possono promuovere cambiamenti duraturi nella dipendenza da varie droghe d'abuso (Montoya ID et al. Clin Pharmacol Ther 2004). Nella fase iniziale del trattamento sostitutivo la buprenorfina sembra meglio tollerata del metadone, soprattutto in coloro che sono privi di una forte spinta motivazionale (Davids E, et al. Eur Neuropsychopharmacol 2004). Per la sua azione antidepressiva esercitata attraverso il blocco della disforia generata dalla stimolazione del recettore k, sembra essere particolarmente utile nel trattamento di tossicodipendenti con morbilità psichiatrica.

EFFETTI INDESIDERATI
La maggior parte degli effetti indesiderati riportati più frequentemente per la buprenorfina sono quelli tipici degli agonisti oppiacei (es. stitichezza, mal di testa, senso di affaticamento, insonnia e sonnolenza, nausea, inappetenza). Generalmente la sintomatologia iniziale è maggiormente letargica con sedazione, sonnolenza, cefalea, nausea e vomito, astenia, ansia. Così come accade per altri oppioidi, legali o illeciti, la buprenorfina può essere oggetto di uso improprio o abuso. Alcuni dei rischi di uso improprio e abuso includono: sovradosagggio, depressione respiratoria e danni epatici. L'uso improprio di buprenorfina da parte di qualcuno che non ne sia il paziente predestinato pone il rischio aggiuntivo di nuovi soggetti con dipendenza da droghe che usano la buprenorfina come droga d'abuso principale (ciò potrebbe verificarsi se il medicinale viene distribuito per uso illecito direttamente dal paziente per cui è stato prescritto). La dipendenza o astinenza da buprenorfina si manifesta con una sintomatologia dolorosa molto più intensa e persistente rispetto a quella dell'astinenza da eroina.
Quando la buprenorfina è usata come droga da iniezione, al suo utilizzo sono strettamente collegate le malattie derivanti dal sangue (epatite B, epatite C, HIV, etc.).

PER LE PERSONE SIEROPOSITIVE IN TERAPIA ANTIRETROVIRALE è bene sapere che: la buprenorfina viene metabolizzata a livello epatico principalmente attraverso l'isoenzima CYP3A4. Il metabolita attivo, norbuprenorfina, viene metabolizzato in una via separata (glucuronazione) che ne riduce la potenziale competizione con altri farmaci del sistema CYP e quindi riduce le probabilità di significative interazioni se confrontate con il metadone. In linea teorica i farmaci che inibiscono il CYP3A4 come alcuni inibitori della proteasi (Norvir, Crixivan, Viracept e Invirase) possono provocare inibizione del metabolismo di buprenorfina e portare ad incrementi della concentrazione di buprenorfina e alla necessità di ridurre la dose di buprenorfina. I farmaci che inducono il CYP3A4 come Viramune (nevirapina) e Sustiva (il cui principio attivo Efavirenz è contenuto anche nella co-formulazione Atripla) possono causare riduzioni delle concentrazioni di buprenorfina.
Tuttavia ad oggi non vi sono segnalazioni di tossicità o di sindrome astinenziale per uso contemporaneo di farmaci antiretrovirali e buprenorfina.
La buprenorfina non sembra provocare modifiche delle concentrazioni ematiche dei farmaci antiretrovirali e uno studio condotto nel 2000 (Carrieri, 2000) dimostra che l'uso di buprenorfina in associazione alla HAART non aumenta il rischio di fallimento virologico.
Vi è una segnalazione che la buprenorfina favorisce la comparsa di acidosi lattica da NRTI (Marceau G, 2003).
Studi sulle interazioni farmacologiche che coinvolgono la buprenorfina sono tuttora in corso.

Buprenorfina e NRTIs (Inibitori della Trascrittasi Inversa Nucleosidici)
Potenziale interazione con Abacavir (principio attivo contenuto in Ziagen e nella co-formulazione Kivexa) che può necessitare di stretto monitoraggio, di alterazione del dosaggio farmacologico o del tempo di somministrazione.

Non sono stati finora osservati effetti della buprenorfina sulle concentrazioni di NRTIs né modifiche di buprenorfina dopo assunzione di didanosina (Videx), lamivudina (Epivir) e tenofovir (principio attivo contenuto in Viread, Truvada e Atripla).

Buprenorfina e NNRTIs (Inibitori della Trascrittasi Inversa NON Nucleosidici)
Efavirenz (Principio attivo contenuto in Sustiva e nella co-formulazione Atripla) può ridurre del 50% l'AUC (area sotto la curva) della buprenorfina. Nonostante questa significativa diminuzione dell'esposizione alla buprenorfina, nessun paziente ha mostrato evidenza di sintomi di astinenza. Tuttavia bisogna considerare la possibilità di dovere incrementare la dose di Buprenorfina. Nessun effetto della buprenorfina è noto su Efavirenz, cioè non modifica i livelli di antiretrovirale.

In uno studio condotto su 7 volontari HIV-negativi, non vi è stata interazione clinicamente significativa con Viramune (riduzione 9% dell'AUC di buprenorfina e riduzione del 14% dell'AUC di norbuprenorfina).
Sono stati da poco completati studi con etravirina (Intelence) e a breve saranno disponibili i risultati.
In uno studio condotto su pazienti HIV-negativi in terapia con buprenorfina/naloxone e delaverdina (Rescriptor) 600 mg BID per 7 giorni è riportato aumento di sonnolenza.

Buprenorfina e IP (Inibitori della Proteasi)
Il solo antiretrovirale che mostra significativo effetto sulle concentrazioni della buprenorfina è atazanavir (Reyataz), cui è correlato aumentata AUC di buprenorfina e sonnolenza. Indinavir (Crixivan), ritonavir (Norvir), saquinavir (Invirase) e tipranavir (Aptivus) possono potenzialmente aumentare i livelli di buprenorfina per cui potrebbe essere necessario sottoporre ad osservazione e incrementare la dose di buprenorfina.
In un case report di 3 soggetti trattati con Reyataz 300/Norvir 100 mg sono stati sperimentati sintomi di eccesso di oppiacei quando hanno iniziato buprenorfina 8-14 mg/die. In tutti i casi, i sintomi sono migliorati con la riduzione della buprenorfina a 8 mg/die o a giorni alterni. Potenziale meccanismo è dovuto all'inibizione del CYP3A4 da Reyataz o Norvir o l'inibizione della glucuronazione da Reyataz. Per tale motivo è necessario ridurre la dose di buprenorfina quando utilizzata in combinazione con Reyataz +/- Norvir.
In studi condotti in pazienti in terapia di mantenimento con buprenorfina e naloxone l'impatto di Darunavir/Ritonavir (Prezista/Norvir) 800/100 mg QD o Fosamprenavir/Ritonavir (Telzir/Norvir) 1400/200 mg QD per 15 giorni non ha comportato modifiche nei livelli di buprenorfina o i livelli plasmatici di PI né effetti collaterali o sindrome di astinenza per cui dai dati finora disponibili non è richiesto aggiustamento delle dosi.
In uno studio di 10 soggetti HIV-negativi in terapia con buprenorfina/naloxone l'aggiunta di lopinavir/ritonavir (Kaletra) 400/100 mg BID per 7 giorni non ha avuto effetti su buprenorfina e norbuprenorfina. Nessun paziente ha mostrato sintomi di tossicità o sindrome di astinenza. La AUC di Kaletra aumenta del 15% in presenza di buprenorfina, ma tale aumento non è clinicamente significativo. Ciò è supportato anche altri studi che hanno dimostrato che la combinazione Kaletra e buprenorfina può essere somministrala senza aggiustamento della dose.
In alcuni studi l'aggiunta di Norvir 100 mg BID per 7 giorni è risultato in un aumento del 57% della AUC della buprenorfina e norbuprenorfina, tuttavia nessun paziente ha evidenziato sindrome di astinenza.
In uno studio di 10 HIV-negativi tossicodipendenti che ricevevano buprenorfina/naloxone, l'aggiunta di Nelfinavir (Viracept) 1250 mg BID per 5 giorni non ha avuto effetti sulla AUC della buprenorfina o norbuprenorfina. Nessun paziente ha evidenziato sintomi di astinenza.
Studi condotti con tipranavir (Aptivus) hanno dimostrato che in presenza di buprenorfina/naloxone l'AUC di Aptivus è ridotta a 19%. Non sono necessarie modifiche di buprenorfina quando co-somministrato con Aptivus/Norvir, ma Aptivus potrebbe avere meno effetto a causa della riduzione delle concentrazioni plasmatiche per cui la co-somministrazione deve essere fatta con cautela.

Altre classi di antiretrovirali
non vi sono dati su interazioni tra Fuzeon e buprenorfina. Non significative interazioni sono attese con Celsentri e Isentress. Celsentri 300 mg due volte al giorno e buprenorfina possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della posologia.

Bibliografia:

  • Interactions beetween Opioids and Protease Inhibitors/Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTIs) prepared by: Micelle Foisy, Pharm. D. Northern Alberta Program, Edmonton, Alberta. July 2012
  • Gonzalez G, Oliveto A, Kosten TR. Combating opiate dependence: a comparison among the available pharmacological options. Expert Opin Pharmacother 2004; 4: 713-25.
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  • Davids E, Gaspar M. Buprenorphine in the treatment of opioid dependence. Eur Neuropsychopharmacol 2004; 14 (3); 209-16
  • Montoya ID, Gorelick DA, Prestor KL, et al. Randomized trial of buprenorphine for treatment of concurrent opiate and cocaine dependence. Clin Pharmacol Ther 2004; 75: 34-48
  • Linee guida per il trattamento farmacologico e psicosociale delladipendenzadaoppiacei: Allegato 5. Interazioni farmacologiche che coinvolgono metadone e buprenorfina (pag 74-76)